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8. Hypothesen ber die Pathogenese von RP

Bei RP kommt es zum Absterben der Photorezeptoren. Photorezeptoren erneuern sich, indem die oberen Membranscheiben der Außensegmente abgestoßen und dann vom anliegenden RPE phagozytiert werden. Gleichzeitig wachsen neue Membranscheiben an der Basis des Photorezeptoraußensegmentes nach ( Abb. 4). Werden diese abgeschliffenen Membranscheiben nicht phagozytiert, kommt es zur Anlagerung von Zellschutt und somit zum Untergang des Photorezeptors. Andererseits wachsen von der Basis keine neuen Membranscheiben mehr nach, so daß sich der Photorezeptor immer mehr verkürzt und abstirbt.[120]

Die Frage ist nun, wo der Primärdefekt liegt, ob in der fehlenden Phagozytose durch das RPE oder im fehlenden Nachwachsen der Membranscheibchen an der Basis. Hierzu gibt es mehrere Hypothesen.

Der Primärdefekt kö nnte in der Neubildung von Membranscheiben liegen. Zwischen dem Photorezeptorinnensegment und -außensegment befindet sich ein Zilium, das von einer Zellmembran umhüllt ist. Dort werden die Membranscheibchen gebildet. Das Zilium ist Teil des Zytoskeletts. Bei im Tiermodell untersuchten Stäbchen erstrecken sich die Mikrotubuli des Ziliums nur bis zur Hälfte des Stäbchenaußensegmentes.[121]

Peripherin befindet sich an diesem Zilium. Gemäß der Theorie von Steinberg et al. verläuft die Ausbildung der Scheibchen in zwei Stufen. Die Zellmembran stülpt sich nach außen aus. Dadurch entstehen Scheibchen, die noch offen mit dem Plasma verbunden sind. Zwischen der oberen Fläche der außensegmentbasisnäheren und der unteren Fläche der schon weiter nach vorne gerückten Scheibe bildet sich dann ein verdickter Rand, wodurch die Membranscheibchen von einer Membran umhüllt werden. Die Diskmembran lö st sich von der Außensegmentmembran, so daß die Disks sich in einem Stapel frei im zylindrischen Stäbchenaußensegment bewegen kö nnen. Bei den Stäbchen schließt sich dieser Rand relativ schnell.[122]

Die Lamellen der Zapfenaußensegmente werden erst im fortgeschrittenen Entstehungsstadium vö llig umschlossen.[123] Zapfen laufen konisch zu. Im Gegensatz zu den Stäbchen sind die

Lamellen in den Zapfen miteinander verbunden. Die Erneuerung der Zapfenaußensegmentmembran ist nicht vollständig geklärt.[124] Im Tiermodell verlängern sich die Zapfen bei Tage und nehmen bei Nacht ab. Die Mikrotubuli des Ziliums bei untersuchten Zapfenphotorezeptoren sind fast so lang wie das gesamte Zapfenaußensegment und verlängern und verkürzen sich mit ihm. Es ist zwar bislang noch unklar, ob die Unterschiede zwischen den Zilien in Zapfen und Stäbchen auch bei Primaten bestehen, doch kö nnte dies eine Erklärung sein, warum Zapfen und Stäbchen unterschiedlich anfällig für Degenerationsprozesse sind.[125] Durch einen Gendefekt im Peripherin kö nnen keine neuen Disks mehr gebildet werden, so daß sich das Außensegment verkürzt.

Auch ein Defekt im Fettstoffwechsel kö nnte eine Rolle bei der Entstehung von RP spielen, da Fette für den Aufbau der Zellmembran benö tigt werden. Bei RP-Betroffenen wurden Veränderungen im Fettstoffwechsel bezüglich LDL-Cholesterin, dem Apolipoprotein E2, und den ungesättigten Fettsäuren gefunden.[126] Diese sind besonders wichtig für den Aufbau der Zellmembran, die die Fette mit Hilfe von Rezeptoren aufnimmt.[127] Eine Unterform der RP, die weiter oben beschriebene ABL, basiert auf einer Stö rung des Fettstoffwechsels. Bei einigen RP-Betroffenen wurde eine Hyperlipidämie, bei anderen wiederum eine Hypolipidämie festgestellt. Beide Befunde waren in allen drei Erbgängen zu finden. Die Lipidwerte variieren vermutlich je nach Unterform der RP. Es ist noch nicht geklärt, ob, und wenn ja, welche Rolle die jeweiligen Stö rungen im Lipidstoffwechsel bei der Pathogenese der RP spielen.[128] Man weiß jedoch bereits, daß genetische Varianten des Apolipoproteins E in Zusammenhang mit Fettstoffwechselstö rungen, vor allem in bezug auf den Transport von Lipoproteinen stehen. Bei dem Gen, welches das Apolipoprotein (Apo E) codiert, liegt ein Polymorphismus vor, so daß drei verschiedene Allelzustände beim Menschen vorkommen kö nnen: E2, E3 und E4. Die drei Isoformen e2, e3 und 34 dieses Proteins bestehen in der weißen Bevö lkerung in ihrer Häufigkeit zu jeweils 7%, 78% und 14%. Apo E ist am Transport von Lipiden in periphere Nervenzellen beteiligt.[129]

Vor allem die homozygote Form E2/E2 des Gens wurde mit einer Form der Hyperlipidämie in Verbindung gebracht. Um den Zusammenhang von Fettstoffwechselstö rungen und RP näher zu ermitteln, wurden RP-Betroffene auf diese Isoform des Apo E hin untersucht. Bei RP-PatientInnen wurde E2/E2 zehnmal häufiger vorgefunden als in der Normalbevö lkerung[130] und E4/E4 achtmal häufiger.[131] Diese beiden Isoformen des Apolipoproteins E kö nnen sich nicht an die Rezeptoren der Zelloberfläche binden, wodurch die Zelle die benö tigten Lipide nicht aufnehmen kann. Es kö nnte daher sein, daß die E2 oder E4 Form des Apo E ein Kofaktor zusätzlich zu einem der RP zugrundeliegenden Gen ist. Es kö nnte aber auch sein, daß eine weitere Isoform ähnlich E2 und E4 bei RP existiert, die alleine oder mit einem anderen Gen für die Pathogenese von RP verantwortlich ist[132]. Apo E spielt vermutlich eine Rolle bei der Regeneration von Nerven. Seine exakte Funktion in der Retina ist nicht bekannt, doch man nimmt an, daß es für die Erhaltung und die Reparatur der Photorezeptorzellmembran zuständig ist.[133]

Defekte im Rhodopsin, das mit ca. 10 000 Molekülen im Rezeptor vorhanden ist, kö nnten ebenfalls Stö rungen im Membranaufbau verursachen. Außerdem kö nnten genetische Defekte im Rhodopsin zu einem fehlerhaften Ablauf des Phototransduktionsprozesses führen. Bei einigen Tiermodellen weist die cGMP-Phosphodiesterase eine verminderte Aktivität auf. Dadurch wird vermutlich der Abbau des cGMP vermindert, so daß ein Überschuß an cGMP entsteht, der dann eventuell den Photorezeptor schädigt.[134] Eine Erhö hung der cGMP-Konzentration verlangsamt die Photorezeptorsignale, was zu einer verzö gerten elektrischen Antwort führt.[135] Da es naheliegt, daß der verminderten Aktivität der Phosphodiesterase (PDE) ein Gendefekt zugrunde liegt, wurde das Gen, das die PDE exprimiert, untersucht. Dieser Vorgang wird als "candidate gene approach"[136] bezeichnet, da ausgehend von einem defekten Protein das Gen, auf dem dieses liegt, als "Kandidat" für die entsprechende Erkrankung vermutet wird. Bei der arRP konnte ein Gendefekt der [beta]-Untereinheit der PDE gefunden werden.

Trotz der vielen Unterformen der RP ist das klinische Bild bei allen Formen relativ ähnlich. Massof und Finkelstein, die sich mit dem Verlauf der RP befaßt haben, schlagen daher die Hypothese vor, daß, unabhängig vom zugrundeliegenden Defekt, andere Prozesse für das Fortschreiten der Erkrankung verantwortlich sind.[137]

In diesem Zusammenhang wurde vor Kurzem die Hypothese aufgestellt, daß fehlerhafte Proteine ein Programm in der Zelle aktivieren, das den Zelltod einleitet. Dieser Vorgang, bei dem die Zelle sich selbst tö tet, wird als Apoptose bezeichnet,[138] im Gegensatz zur Nekrose, wo der Zelltod durch äußere Einflüsse eingeleitet wird.[139] Dies kö nnte eine Erklärung dafür sein, warum verschiedene Genotypen der RP zu ähnlichen Phänotypen führen.

"In this scenario, equivalent phenotypes would result from different genetic mutations because the latter would act by interfering with the control mechanisms that normally prevent the expression of the photoreceptor cell death program."[140]

Bei der Suche nach dem Primärdefekt spielt auch das RPE eine Rolle. Im Tiermodell konnte bei bestimmten Formen von tapetoretinalen Degenerationen eine fehlende Phagozytosefähigkeit des RPE nachgewiesen werden. Das RPE erkennt wohl die abgestoßenen Membranscheibchen, versucht auch, sie zu umschließen, aber es fehlt die Fähigkeit, die Teilchen abzubauen. Dadurch "erstickt"[141] die Zelle in ihrem eigenen Zellschutt. Bei welchen Unterformen der RP beim Menschen dies zutrifft, ist noch nicht hinreichend bekannt.[142]

Das fehlende Wachstum von neuen Membranscheiben und der Defekt im Abbau der abgestoßenen Disks kö nnen auch auf wechselseitiger Beeinflussung beruhen, wobei das eine das andere bedingt.

[120] DRPV Sonderdruck 8/1991, S 14.

[121] Eckmiller, 1993, S 56.

[122] The Journal of Cell Biology vol. 116.3 (1992): 659-667, S 659.

[123] ebd.

[124] Eckmiller, 1993, S 54.

[125] Eckmiller, 1993, S 57.

[126] Ophthalmologe vol. 89 (1992)): 5-21, S 14.

[127] Roche Lexikon Medizin, S 1051.

[128] Lipids vol. 28.11 (1993): 995-998, S 995.

[129] Am. J. Ophthalmol. vol. 121.1 (1/1996):
19-25, S 24.

[130] Lipids vol. 28.11 (1993): 993-998, S 993.

[131] Lipids vol. 28.11 (1993): 993-998, S 994.

[132] Lipids vol. 28.11 (1993): 993-998, S 996.

[133] Lipids vol. 28.11 (1993): 995-998, S 998.

[134] Ophthalmologe vol. 89 (19992) 5-21, S 8.

[135] Investigative Ophthalmology & Visual Science vol. 34.1 (1/1993): 243-255, S 244.

[136] Ophthalmologe vol. 89 (1992): 5-21, S 16.

[137] Arch. Ophthalmol. vol. 114 (1/1996): 79-83, S 80.

[138] Zrenner, 1995, S 453.

[139] Arch. Ophthalmol. vol. 114 (1/1996): 79-83, S 81.

[140] Arch. Ophthalmol. vol. 114 (1/1996): 79-83, S 82.

[141] DRPV Sonderdruck 8/1991: S 15.

[142] Ophthalmologe vol. 89 (1992): 5-21, S 6.


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