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7.5. Syndromische Formen der RP


Neben den nichtsyndromischen Formen der RP, die sich nur auf das Auge beschränken, existiert eine große Anzahl an Syndromen, wobei RP mit anderen Erkrankungen assoziiert ist. Auf alle diese einzugehen würde den Rahmen dieser Arbeit sprengen, so daß nur einige bekanntere Syndrome kurz erläutert werden sollen.

7.5.1. Usher-Syndrom

Eine der bekanntesten Sonderformen der RP ist das Usher-Syndrom (US), bei dem neben RP eine mehr oder weniger ausgeprägte Innenohrschwerhö rigkeit vorliegt. Das Usher-Syndrom, das rezessiv vererbt wird, ist die häufigste Ursache für Taubblindheit beim Menschen[96] und macht 14% aller Netzhautdegenerationen aus[97]. Es gibt mittlerweile drei Typen des Usher-Syndroms, Typ Ia, Ib, Ic, (USH1A, USH1B, USH1C), Typ IIa, IIb (USH2A, USH2B[98]) und Typ III (USH3), die auf verschiedenen Genorten lokalisiert werden.

Der Typ I des Usher-Syndroms beginnt bereits vor der Pubertät99 und führt zu Taubheit, RP und Funktionsausfall des Vestibulärapparates.

Typ Ia, der bis jetzt nur auf einige wenige Familien in einer bestimmten Region Frankreichs beschränkt ist, wurde auf 14q32 lokalisiert[100]. Typ Ib wurde auf dem langen Arm des Chromosoms 11 (11q13) und Typ Ic auf dem kurzen Arm (11p14-15)[101] gefunden. Typ Ib ist mit 75%[102] die häufigste und am weitesten verbreitete Form des Usher-Syndroms vom Typ I. Die drei Unterformen konnten bis jetzt noch nicht klinisch voneinander unterschieden werden.[103]

Beim Usher-Syndrom Typ II handelt es sich um eine weniger schwere Form, sowohl bezüglich der RP als auch in bezug auf die Innenohrschwerhö rigkeit. Es kommt gewö hnlich nicht zu Stö rungen des Gleichgewichtssinnes. Der Genort liegt auf Chromosom 1q32-41. Bei einer Familie mit Usher-Syndrom Typ II wurde jedoch keine Mutation in dieser Region gefunden, und die Erkrankung verlief schwächer in Verbindung mit leichten Gleichgewichtsstö rungen. Es wird daher nun auch zwischen USHIIA und USHIIB unterschieden.[104] Bei Usher-Betroffenen sind Abweichungen in der Anordnung der Mikrotubuli der Zilien der Photorezeptoren, der Spermiengeißeln, der "Hö rhaare" und der "Riechhaare" (auch "Riechstiftchen") im Flimmerepithel der Nasenschleimhäute nachgewiesen worden.[105] Letzteres trifft auch für andere RP-Formen zu.[106]

Das USHIB-Gen, in dem bis jetzt fünf Mutationen gefunden wurden, codiert das Myosin VIIA. Myosine sind Proteine der Muskelfasern. Man nimmt an, daß auch andere Gene, die für das Usher-Syndrom verantwortlich sind, Proteine des Zytoskeletts codieren, und es bei Mutationen zu einer fehlerhaften Codierung von zytoskelettalen Proteinen kommt.[107] Das USH1A-Gen liegt auf Chromosom 14q31-qter[108], wobei die Hypothese besteht, daß dort mehrere Gene liegen, die mit der Bildung von Zilien in verschiedenen Teilen des Organismus in Zusammenhang stehen.[109]

"Little is known regarding the pathogenesis of this disease, yet, a congenital abnormality of cilia that might account for the combined involvement of three different sensory systems has already been suggested. Indeed, photoreceptors, auditory hair cells, and vestibular hair cells develop from ciliated progenitors [...], and several lines of evidence indicate that a generalized abnormality of axomeme structure is present in patients with Usher-syndrome."[110]

7.5.2. Atrophia Gyrata

Bei einigen Formen der RP liegt eine Stoffwechselstö rung zugrunde. Dazu gehö rt die Atrophia gyrata. Bei dieser rezessiv vererbten Unterform der RP ist der Genort bekannt, der auf 10q26 liegt und das Enzym Ornithinaminotransferase, OAT, codiert. Durch ca. 60[111] verschiedene Mutationen in diesem Gen wird OAT fehlerhaft exprimiert, so daß die Ornithinsäure im Kö rper nicht abgebaut wird, wodurch es zu Schäden an der Aderhaut und der Netzhaut kommt. Es ist hierbei wichtig, den Erbgang abzuklären, um die Atrophia gyrata differenzialdiagnostisch von der Chorioideremie abzugrenzen.

7.5.3. Refsum-Syndrom

Zu den autosomal-rezessiv vererbten assoziierten Formen der RP gehö rt auch das Refsum-Syndrom, dem eine Stoffwechselstö rung zugrunde liegt. Hierbei handelt es sich um einen Enzymdefekt der Phytansäure-[alpha]-Oxydase.[112] Die Peroxisomen, Zellorganellen, die u.a. überlang- und verzweigtkettige Fettsäuren abbauen, kö nnen dies im Fall des Refsum-Syndroms nicht. Dadurch ist die Phythansäure, eine verzweigtkettige Fettsäure, erhö ht.[113] Dadurch kommt es zu RP sowie auch zu neurologischen Symptomen wie Stö rungen des Geruchssinnes (Anosmie), Stö rungen der Koordination (Ataxie), Polyneuropathie und Schwerhö rigkeit sowie zu Knochenanomalien. Der Schadensmechanismus, der zu RP führt, ist noch nicht vollständig geklärt.[114] Bei einer Untersuchung wiesen PatientInnen mit erblichen Netzhautdegenerationen allgemein einen erhö hten Phytansäurespiegel im Vergleich zu einer Kontrollgruppe auf. Dieser Befund muß allerdings noch gesichert werden.[115]

7.5.4. Abetalipoproteinmie

Eine weitere Unterform der RP, der eine systemische Stö rung zugrunde liegt, ist die Abetalipoproteinämie (ABL), auch Bassen-Kornzweig-Syndrom genannt. Hierbei kommt es zu Malabsorption von Fetten und somit auch der fettlö slichen Vitamine A, K und E. Durch das Fehlen des mikrosomalen Transferproteins in der Leber und im Intestinaltrakt wird das Apolipoprotein B nicht an ein Lipid gekoppelt, so daß kein VLDL- und LDL-Cholesterin entstehen kann. Vitamin E wird im Blut von LDL und VLDL zu den verschiedenen Organen und zum Gewebe transportiert, wo es als Puffer für freie Radikale gebraucht wird und verhindert, daß Fette im Kö rper oxydieren. Durch die Malabsorption und durch die fehlende Syntheseaktivität in der Leber kommt es zur Hypocholesterinämie, wodurch Vitamin E nicht an seine entsprechenden Zielorte transportiert werden kann. Außerdem kommt es zu Vitamin-A- und Vitamin-K-Mangel. Das Fehlen von essentiellen Fettsäuren, insbesondere der in Fisch und Ölen vorkommenden Docosahexaensäure (DHS), die bei der Funktion der Netzhaut eine wichtige Rolle spielt und mit 50%[116] die wichtigste aller Fettsäure in den Außensegmenten darstellt[117], wird ebenfalls teilweise für die Entstehung der ABL mitverantwortlich gemacht.[118]

Die Symptome der ABL sind daher fettiger Stuhl (Steatorrhoe) aufgrund der Malabsorption, Gerinnungsstö rungen, Ataxie und RP aufgrund des Vitaminmangels und der niedrigen Blutfette.[119]

[96] Nature vol. 374 (1995): S 60.

[97] Genomics vol. 14 (1992): 979-987 S 979.

[ ]98[ ]J. Med. Genet.[ vol. 30 (1993): 843-848, S 846.]

99 Nature vol. 374 (March 2, 1995): S 60.

[100] Genomics vol. 14 (1992): 979-987, S 979.

[101] DRPV 1993: S 112.

[102] Nature vol. 374 (1995): S 60.

[103] J. Med. Genet. vol. 30 (1993): 843-848, S 843.

[104] J. Med. Genet. vol. 30 (1993): 843-848, S 847.

[105] Nature vol. 374 (1995): S 60.

[106] Genomics vol. 14 (1992): 979-987, S 985.

[107] Nature vol. 374 (1995): S 60.

[108] DRPV 1993, S 112.

[109] Genomics vol. 14 (1992): 979-987, S 987.

[110] Genomics vol. 14 (1992): 979-987, S 984f.

[111] Box 1993, S 104.

[112] Hammerstein, 1985, S 291.

[113] Schmitz, 1993, S 74.

[114] Journal of the Royal Society of Medicine vol. 82 (1989): 354-359, S 356.

[115] Schmitz 1993, S 75.

[116] Lipids vol. 28.11 (1993): 995-998, S 995.

[117] Ophthalmologe vol. 89 (1992): 5-21, S 14.

[118] JAMA vol. 270 (1993): 865-869, S 867.

[119] JAMA vol..270 (1993): 865-869 S 865.


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