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7.2. Autosomal dominante RP (ADRP)

Für die autosomal dominante Form der RP wurden zahlreiche Genmutationen gefunden. 30% aller Genmutationen der dominanten Form liegen im Rhodopsin-Gen, das in der Region 3q21-24 lokalisiert ist. Die erste Mutation wurde 1990 von Dryja et al. im Codon 23 (Pro23His) entdeckt, die in Amerika die häufigste Rhodopsinmutation darstellt. Mittlerweile wurden schon über 100 Mutationen allein im Rhodopsin-Gen gefunden.

Bei Betroffenen mit einer Genmutation in Codon 23 verläuft die RP milder mit besserer Sehschärfe und hö heren Amplituden im ERG.

Dahingegen ist der Verlauf bei Mutationen in Codon 347 relativ schwer.[61] Bei einer Patientengruppe mit einer Mutation im Rhodopsin-Gen (Pro347Leu) wurde im Verhältnis zu einer vergleichbaren, nicht von dieser Mutation betroffenen Patientengruppe ein kleineres Gesichtsfeld und flachere ERG-Amplituden gefunden.[62]

Rhodopsinmutationen sind in zwei Klassen eingeteilt, um einer Genotyp-Phänotyp-Korrelation näherzukommen. Mutationen der Klasse I ähneln dem Wildtyp in bezug auf die Menge der Rhodopsinmoleküle, sowie bezüglich der Regenerabilität zu 11-cis-retinal, wodurch ein normales Farbspektrum erreicht wird. Es ist ähnlich dem Wildtyp auch bezüglich der Anhäufung des Moleküls in der Plasmamembran.[63] Jedoch kann dieses Molekül keine Verbindung mit Transducin eingehen. Die Mutationen, die diesem Phänotyp entsprechen, befinden sich an der ersten zytoplasmatischen Schleife des Rhodopsinmoleküls, d.h. dort, wo die Aminosäurekette des Moleküls durch die Zellmembran ins Zytoplasma dringt sowie an der C-Helix des Moleküls.[64]

Klasse II weist sich durch eine geringere Menge an Molekülen aus, die meist keine Bindung mit 11-cis-retinal eingehen kö nnen. Sie akkumulieren im endoplasmatischen Retikulum.[65] Dieser Phänotyp entspricht Mutationen des in die Zellmembran eingebetteten Teils von Rhodopsin sowie Mutationen des N-Terminalen Endes[66] und Mutationen des extrazellulären Bereiches.[67] Diese Stellen im Rhodopsin sind für die korrekte Faltung des Proteins zuständig. Wenn das Molekül nicht zu einer Tasche gefaltet wird, wie dies vermutlich bei der Pro23His-Mutation der Fall ist, kann 11-cis-Retinal sich nicht an das in der 7. Schleife gelegene Lysin im Codon 296 anlagern. Ein falsch gefaltetes Protein durch eine Thr58Arg Mutation kann den Transport des Moleküls in das Außensegment des Photorezeptors verhindern. Der Austausch von Prolin im Codon 347 durch Leucin oder durch Serin führt vermutlich zu einer Akkumulation des Rhodopsin im endoplasmatischen Retikulum oder im Golgi-Apparat.68 Durch die Akkumulation im endoplasmatischen Retikulum wird vermutlich dessen Funktion gestö rt, was dann anscheinend zum Zelltod führt.[69]

Trotzdem läßt sich keine Korrelation zwischen dem Gendefekt im Rhodopsin und dem Verlauf herstellen, woraus man schließt, daß das Rhodopsin allein nicht verantwortlich sein kann.

"Daß die Rhodopsinmutationen allerdings nicht allein entscheidend für den Krankheitsverlauf sind, zeigt die Tatsache, daß Patienten mit derselben Veränderung auf molekulargenetischer Ebene oft recht unterschiedliche Krankheitsverläufe haben. Neben exogenen Faktoren müssen hierfür auch genetische Kofaktoren verantwortlich gemacht werden." [70]

Es wurden auch Mutationen auf Chromosom 3 gefunden, die nicht im Zusammenhang mit dem Rhodopsin-Gen stehen. Bei der Kopplungsanalyse wurde RP mit dem Marker C17 auf Chromosom 3 assoziiert, ohne daß Mutationen im Rhodopsin-Gen gefunden wurden.[71] Der autosomal dominanten Form kann auch ein Gendefekt im Peripherin/RDS-Gen auf Chromosom 6p21-cen zugrunde liegen. Es wurden 24 Mutationen im Peripherin/RDS-Gen gefunden .

Der Name setzt sich aus zwei Komponenten zusammen: Bei der rds-Maus (retinal degeneration slow mouse) wurde ein homologes retinaspezifisches Genprodukt gefunden, das bei der Maus zu Netzhautdegenerationen führt. Daraus leitet sich die Abkürzung RDS ab. Peripherin befindet sich an den Disk-Rändern und in der Peripherie der Photorezeptoraußensegmente.[72] Fehlt Peripherin, so kö nnen sich diese Scheibchen nicht entwickeln, und die Photorezeptorzelle degeneriert.[73]

Mutationen im Peripherin/RDS-Gen führen entweder zu Zapfen- oder Stäbchendegenerationen. Man nimmt an, daß zapfen- bzw. stäbchenspezifische Proteine, die mit Peripherin/RDS einen Komplex bilden, dabei eine Rolle spielen. In Stäbchen bildet Peripherin ein Heterodimer mit dem in Membrannähe der Stäbchenaußensegmente vorkommenden ROM 1 (Rod Outer Membrane). Ist die Genmutation im Peripherin/RDS an der Bindungsstelle für dieses Protein, kommt es zur Degeneration der Stäbchen und damit zur RP. Ist die Genmutation an einer Bindungsstelle für ein zapfenspezifisches Protein, kommt es zur ausschließlichen Degeneration der Zapfen und somit zur Makuladegeneration.74

Für die autosomal dominante RP wurde desweiteren eine Mutation auf dem langen sowie auf dem kurzen Arm des Chromosom 7 gefunden. Auf dem langen Arm 7q31-35 liegt das Gen für das Zapfenpigment (BCP), das für die Wahrnehmung von Blau zuständig ist.[75] Mutationen in diesem Gen, das auch als RP-Gen identifiziert wurde, führen zur Tritanopie, dem Ausfall des blauen Farbsehens.

Die Mutation auf dem kurzen Arm des Chromosoms 7 liegt auf 7p13-15.[76] Auch auf Chromosom 8 in der Region 8p11-q21 wurde bei einer Familie eine Mutation entdeckt, die zu RP führt. Die Endprodukte dieser beiden Mutationen sind jedoch noch nicht bekannt.[77]

Zwei Mutationen wurden auf dem langen Arm des Chromosoms 19 gefunden. Eine davon ist die Zapfen-Stäbchen-Dystrophie (CRD), auch inverse RP genannt, da zuerst die Zapfen und dann die Peripherie mit den Stäbchen degeneriert. Die zweite Mutation befindet sich auf 19q13.4. Auf Chromosom 19 wurden bis dahin keine Kandidatengene für RP vermutet. Die Rolle, die die Genprodukte dieser beiden Genorte bei der Ausbildung von Retinopathien spielen, muß noch geklärt werden.[78]

Drei Mutationen konnten auf dem langen Arm des Chromosom 17 gefunden werden. Auf diesem Chromosom ist die -Untereinheit der Phosphodiesterase, die [alpha]-Untereinheit der Proteinkinase C (PRKCA) und ein Gen für eine Form der Makuladegeneration lokalisiert.[79]

Da man bei Mäusen Mutationen in dem Gen gefunden hat, das die [beta]-Untereinheit der cGMP-Phosphodiesterase codiert und bei Mäusen zu rezessiver Netzhautdegeneration führt[80], zog man beim Menschen das Gen für die PDEB auf 4p16.3 als Kandidatengen für die autosomal-rezessive Form der RP in Betracht. Vor ein paar Jahren noch konnte man keine Mutationen finden, die mit einer rezessiven Form der RP in Zusammenhang stehen. Das Gen wurde aber weiterhin untersucht, da die PDE in bezug auf Netzhautdegenerationen hohe Relevanz besitzt.

"This gene also remains a good candidate for other forms of human retinal degenerations. (...) This recessively inherited mutation in mice might have dominant effects in humans." [61] Ophthalmologe vol. 89. (1992): 5-21, S 12.

[62] Am. J. Ophthalmol. vol. 3 (5/1991): 614-623, S 614.

[63] The Journal of Biological Chemistry and Molecular Biology Inc vol. 268.35 (1993): 26654-26649, S 26654.

[64] The Journal of Biological Chemistry and Molecular Biology Inc vol. 268.13 (1993): 9400-9404, S. 9400.

[65] The Journal of Biological Chemistry and Molecular Biology Inc vol. 268.35 (1993): 26654-26649, S 26654.

[66] Am. J. Ophthalmol. vol. 3.5 (5/1991): 614-623, S 622..

[67] The Journal of Biological Chemistry and Molecular Biology Inc vol. 268.13 (1993): 9400-9404, S. 9400.

68 Am. J. Ophthalmol. vol. 3.5 (5/1991): 614-623, S 622.

[69] Annu. Rev. Genet. vol. 26 (1992): 403-424, S 419.

[70] Ophthalmologe vol. 89 (1992): 5-21, S 11.

[71] Am. J. Hum. Genet. vol. 30, 590-597.

[72] International Review of Cytology vol. 137B (1992): 49-97, S 60.

[73] The Journal of Cell Biology vol. 116.3 (1992): 659-667, S 658.

74 Nature Genetics vol. 3 (1993): 213-218, S 216.

[75] Nature Genetics vol. 4 (1993): 54-57, S 57.

[76] Deutsche Retinitis Pigmentosa Vereinigung 1993, S 112..

[ ]77[ ebd.

]78[ ]Human Molecular Genetics [vol. 3.2, 351-354, S 351.

]79[ ]Human Molecular Genetics[ vol. 4.8 (1995): 1459-1462, S 1460.

]80[ ]Am. J. Hum. Genet[. vol. 51 (1992): 755-762, S 756.

]81[ ]Am. J. Hum.. Genet[. vol. 51 755-762, S 761. href="#fn82">[81]


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