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6. Phototransduktion "Sehkaskade"

Der Phototransduktionsprozeß ist die Umwandlung von Lichtreizen in chemische und danach in elektrische Impulse, die dann über den Sehnerv ins Gehirn weitergeleitet werden. Am Phototransduktionsprozeß und an seiner Steuerung sind viele verschiedene Proteine beteiligt. Bei einer Fehlfunktion oder einem Ausfall einer dieser Stoffe kommt es zu einem fehlerhaften Ablauf des Phototransduktionsprozesses. Dies wiederum kann zur Schädigung der Photorezeptoren führen oder zumindest beitragen. Deshalb muß der Phototransduktionsprozeß im Zusammenhang mit RP erklärt werden.

Das Licht durchdringt alle Schichten der Netzhaut und fällt auf die Photorezeptoren. Die Außensegmente der Photorezeptoren bestehen aus der äußeren Zellmembran und kleinen, damit verbundenen Membranscheibchen, die einen Stapel im Inneren des Außensegmentes bilden. Durch Absorption von Photonen wird 11 cis-retinal von einer vermutlich photorezeptorspezifischen Retinalreduktase[39] in all-Trans-Retinal isomerisiert, wodurch das gesamte Protein seine Konformation ändert und in verschiedenen intermediären Zuständen fortbesteht, u.a. Metarhodopsin II. An Metarhodopsin II lagert sich Transducin, ein GTP-bindendes Protein an, das aus drei Untereinheiten
([alpha], [beta], [gamma]) besteht. Die [alpha]-Untereinheit wandelt GDP in GTP, lö st sich von der [beta] und der [alpha]-Untereinheit und aktiviert die Phosphodiesterase. Danach wird GTP wieder zu GDP und einem Phosphat umgewandelt. T[alpha] bildet wieder ein Trimer mit der [beta]- und [gamma]-Untereinheit, wodurch der Zyklus wieder von neuem beginnen kann.[40]

Die cGMP-Phosphodiesterase, PDE, besteht aus drei Untereinheiten (PDEA, PDEB, und PDEG2), wobei jeweils zwei [gamma]-Untereinheiten vorhanden sind. Diese hemmen die katalytische Funktion des [alpha]-[beta]-Komplexes. T-[alpha] lagert sich an die [gamma]-Untereinheiten der PDE an. Dadurch wird die PDE aktiviert und hydrolysiert 5'3'cGMP zu 5'GMP. Beim Abfall der 5'3'cGMP-Konzentration lö st dieses sich von den nichtkatalytischen Bindungsstellen der PDE, PDEG2 und T-[alpha] lö sen sich vom PDEA-PDEB-Komplex. Die PDE wird somit inaktiv.[41]

Das cGMP hält die cGMP-gesteuerten Kationenkanäle (CNGC) der Zellmembran offen, indem es sich an ein spezifisches Kanalprotein bindet. Durch den Abbau von cGMP schließen sich diese. Wenn die cGMP-gesteuerten Kationenkanälchen geö ffnet sind, diffundieren Calcium2+- sowie Kalium+-Ionen in die Zelle. Die Natrium-Kalium-Pumpe schleust Kalium aus der Zelle und Natrium in die Zelle.[42] Beim Schließen der cGMP-gesteuerten Kationenkanälchen kö nnen Calcium2+- und Kalium+-Ionen nicht mehr in die Zelle diffundieren, wobei aber die Natrium-Kalium-Pumpe die gleiche Aktivität beibehält. Gleichzeitig werden, wie auch bei Dunkelheit, Calcium2+-Ionen aus der Zelle geschleust, wobei diese Aktivität auch bei Helligkeit bestehen bleibt. Somit nimmt die Calciumkonzentration in der Zelle ab.[43] Durch die somit entstehende Ladungsverschiebung kommt es zur Hyperpolarisation der Zelle und somit zu einem elektrischen Impuls, der an das Gehirn weitergeleitet wird.

Der Phototransduktionsprozeß wird durch verschiedene Proteine kontrolliert und durch verschiedene Feedback-Mechanismen gesteuert.

Die Rhodopsinkinase (RK) phosphoryliert Metarhodopsin II, wodurch dessen Affinität zu T-[alpha] verringert wird.[44] Bei Dunkelheit und schwachem Licht wird Rhodopsin von der Proteinkinase C (PRKC) phosphoryliert.

Das S-Antigen (SAG), auch 48K-Protein oder Arrestin genannt[45], verhindert die Anlagerung von T-[alpha] an Metarhodopsin II.[46] Es kann sich an phosphoryliertes sowie nicht phosphoryliertes Metarhodopsin II anlagern. Bei dem so inaktivierten Rhodopsin wird All-Trans-Retinaldehyd mit Hilfe von Interphotoreceptor Retinoid Binding Protein (IRBP) in 11-cis-Retinaldehyd umgewandelt und SAG von Rhodopsin gelö st. SAG wird von der Proteinkinase C phosphoryliert. IRBP wird hauptsächlich in Stäbchen synthetisiert. Zapfen sind nicht auf das Vorhandensein von IRBP angewiesen.

Die Proteinphosphatase 2A (PP2A) dephosphoryliert Rhodopsin, wodurch Rhodopsin wieder photolabil wird, und der Kreislauf von neuem beginnen kann.

Ca2+-Ionen haben eine hemmende Wirkung auf SAG und Recoverin. Durch Absinken der intrazellulären Ca2+-Konzentration wird SAG und Recoverin freigesetzt. Recoverin aktiviert Guanylatcyclase (GC), die aus GTP neues cGMP herstellt, so daß der Phototransduktionsprozeß erneut beginnen kann. Bei Ansteigen der Ca2+-Konzentration in der Zelle bindet sich Ca2+ an Recoverin, so daß dieses die GC nicht weiter aktivieren kann.[47] Calcium aktiviert die Phosphodiesterase bzw. hemmt die Rhodopsinkinase. Calcium hat somit auch Einfluß auf die Sensitivität der Photorezeptoren und die Adaptation an verschiedene Lichtverhältnisse.[48]

Eine hemmende Wirkung auf die Sehkaskade wird durch Phosducin (PDC) erreicht. Es bindet sich an die [beta]- und [gamma]-Untereinheit des Transducin und verhindert somit die erneute Anlagerung von T-[alpha]. Dadurch kann T-[alpha] kein GDP zu GTP umwandeln, der Kreislauf kann nicht mehr von neuem beginnen, was wiederum dem Phototransduktionsprozeß entgegenwirkt. Phosducin wird bei geringem Licht von PP2A dephosphoryliert.[49]

Durch Anlagerung, Abbau, Phosphorylierung und Dephosphorylierung aktivierender bzw. hemmender Substanzen, sowie durch die Konkurrenz zweier Proteine um die gleiche Bindungsstelle entsteht ein Gleichgewicht von Hemmung und Aktivierung. Ebenso wird dadurch ein Recycling-Prinzip und eine Steuerung durch negative Rückkoppelungsmechanismen aufrechterhalten. Bei normalem Aufbau all dieser Proteine entsteht ein reibungsloses Zusammenspiel, das bei fehlerhaftem Aufbau auch nur eines dieser Proteine aus dem Gleichgewicht gerät und Schaden anrichten kann.

[39] Progress in Retinal Research vol. 10 (1991): S 299.

[40] International Review of Cytology vol. 137B (1992): 49-97: S 80.

[41] International Review of Cytology vol. 137B (1992): 49-97,
S 82.

[42] International Review of Cytology vol. 137B (1992): 49-97, S 57.

[43] Koch, 1993, S 45.

[44] International Review of Cytology vol. 137B (1992): 49-97, S 68.

[45] Progress in Retinal Research vol. 10 (1991): S 297.

[46] International Review of Cytology vol. 137B (1992): 49-97, S 88.

[47] International Review of Cytology vol. 137B (1992): 49-97, S 66.

[48] Progress in Retinal Research vol. 10 (1991): S 298.

[49] International Review of Cytology vol. 137B (1992): 49-97, S 66.


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