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16.2. Zuknftige Perspektiven der Therapie bei RP


Zur Zeit werden viele unterschiedliche Ansätze verfolgt, um eine Therapie für RP zu entwickeln.

Ein Verfahren, das in kleinerem Rahmen bereits angewandt wird ist die Implantation einer verkleinernden Linse.

Neue Mö glichkeiten tun sich auch mit der Gentherapie und der Transplantationsmedizin auf, die allerdings noch am Anfang stehen.

Ein relativ neues Feld bietet die Entdeckung der Wachstumsfaktoren, die mö glicherweise bei der Entstehung sowie bei der Behandlung von RP eine Rolle spielen. Es wird zur Zeit auch intensiv an der Entwicklung eines Retina-Implantates gearbeitet.

Der momentane Stand dieser Entwicklungen sowie die Hürden, die noch zu überwinden sind, um eine akzeptable Lö sung zu finden, sollen hier dargestellt werden.

16.2.1. "Pigmentosa-Kunstlinse"

Ein Versuch, mit verkleinernden Linsen das Gesichtsfeld zu erweitern, wird im Moment am Krankenhaus in Peine durchgeführt. Hierbei wird, wie bei der Kataraktoperation, die eigene Linse entfernt und ein Kunstlinsensystem eingepflanzt. Die "Pigmentosa-IOL" (IOL = Intra-Okular-Linse) ist eine Doppelimplantation. Zum einen besteht sie aus einer kapselsackfixierten Hinterkammerlinse (HKL) mit einer standardisierten Brechkraft von +60 Dioptrien (dpt). Zusätzlich wird eine Vorderkammerlinse (VKL) mit einer Brechkraft von -25dpt vor die Pupille implantiert. Die Operation wird am schlechteren Augen durchgeführt. Mit der "Pigmentosa-IOL" soll ein Gesichtsfeld von 45[infinity] erreicht werden.[298]

"Alleine für diese Personengruppe kann unsere Entwicklung Erleichterung bringen, indem die Linsenkombination am schlechteren Auge durch optische 'Überlistung' der Netzhautdefizite in der Peripherie ein 'Pseudogesichtsfeld' erzeugt, das in gewohnter Umgebung sichere Bewegungsfreiheit wiedergewinnen läßt.[299]
Das Problem dieser Methode liegt jedoch in den Schwierigkeiten, die sich allgemein durch Verkleinerung ergeben. Wie bei allen anderen verkleinernden Sehhilfen, deren Problematik im Kapitel über Hilfsmittel näher beschrieben ist, wird ein Bild auf die Netzhaut projiziert, das nicht den realen Grö ßenverhältnissen entspricht. Es wird somit schwierig, Gegenstände oder Personen zu lokalisieren.
"Ziel der Weitwinkeloptik ist, auf einer gegebenen Fläche mö glichst viel Außenwelt abzubilden. Dabei wird versucht, eine optische Kompensation von Gesichtsfeldeinengungen zu erreichen. Das Konzept war zwar technologisch schlüssig, der physiologische Mechanismus der Distanztäuschung beim Beobachten durch verkleinernde Optik sorgt jedoch dafür, daß die Patienten hierdurch mehr gestö rt sind, als sie an Gesichtsfeld gewinnen."[300]
Bei einem Implantat besteht außerdem keine Mö glichkeit mehr, für bestimmte Zwecke die Verkleinerung rückgängig zu machen, wie dies bei abnehmbaren Lupensystemen mö glich ist.

Der progrediente Verlauf der RP stellt ein weiteres Problem dar. Die einmal angepaßte und operativ eingesetzte Linse müßte bei Veränderung des Gesichtsfeldes und des Visus eventuell wieder herausgenommen und neu eingesetzt werden, was weitere Operationen und somit weitere Belastungen erforderlich macht.

Somit ist der Gewinn, den ein verkleinerndes Kunstlinsen-System darstellt, in Relation zu setzen mit den sich aus der Verkleinerung ergebenden Nachteilen. Diese müßten in Anbetracht der Tatsache, daß es sich hier um eine dauerhafte Lö sung handelt, stärker in die Entwicklung einer solchen Linse mit einbezogen werden.

16.2.2. Wachstumsfaktoren und neurotrophe Faktoren

Wachstumsfaktoren sind Proteine mit niederem Molekulargewicht. Sie kommen in geringer Konzentration in zahlreichen Geweben vor. Sie kö nnen leicht in Zellen diffundieren und lö sen dort bestimmte Vorgänge aus wie z.B. die Proliferation (vermehrte Teilung), Hemmung oder Differenzierung (Ausbildung bestimmter Fähigkeiten) der Zelle. Wachstumsfaktoren sind somit an allen Vorgängen beteiligt, die in der einzelnen Zelle passieren, aber den gesamten Zellverband betreffen, d.h. am Wachstum und der Entwicklung des Embryos, sowie an normalen und pathologischen Prozessen wie Krebs, Atherosklerose und auch an der Entstehung von Netzhautdegenerationen wie der RP.[301]

Die für die Netzhaut relevanten Wachstumsfaktoren sind: der Fibroblast Growth Factor (FGF), der Epidermal Growth Factor (EGF), der Transforming Growth Factor (TGF) und der Transforming Growth Factor (TGF ), der Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) und der Platelet Derived Growth Factor (PDGF). Die Namen sind vermutlich nicht von den eigentlichen Aufgaben dieser Wachstumsfaktoren abgeleitet, sondern hängen mit der Entdeckung des jeweiligen Wachstumsfaktors zusammen.[302]

Neurotrophe Faktoren unterstützen Nervenzellen bei ihrer Differenzierung und erhalten sie am Leben. Einer der bekanntesten Vertreter dieser Proteine ist der Nerve Growth Factor (NGF) und der Brain Derived Neurotrophic Factor (BDNF). Während der Embryonalzeit steuern neurotrophe Faktoren das Wachstum von Nervenzellen. Die Nervenzellen konkurrieren um die Synapsenbildung mit einer postsynaptischen Zelle. Diese Zellen enthalten neurotrophe Faktoren, mit deren Hilfe die Nervenzellen überleben. Die überflüssigen Nervenzellen vernichten sich selbst. Da vermutet wird, daß Apoptose bei RP im Zusammenhang mit dem Untergang von Netzhautzellen eine Rolle spielt, bestünde die Mö glichkeit einer Therapie darin, das Absterben von Netzhautzellen durch die Gabe bestimmter neurotropher Faktoren zu verlangsamen.[303]

Fernerhin wäre die Mö glichkeit in Betracht zu ziehen, daß der Grund, weshalb Zapfen in Mitleidenschaft gezogen werden, obwohl der Primärdefekt bei den Stäbchen angelegt ist, im Vorhandensein von neutrotrophen Faktoren liegen kö nnte, die von den Stäbchen zur Erhaltung der Zapfen vermittelt werden. Die Entdeckung eines solchen neurotrophen Faktors wäre von therapeutischem Nutzen zum Erhalt der Zapfenfunktion bei RP, was eine vollständige Erblindung verhindern würde. Neurotrophe Faktoren werden bereits bei anderen neurologischen Erkrankungen eingesetzt.[304]

Wachstumsfaktoren und neurotrophe Faktoren werden parakrin, d.h. von einer Zelle unmittelbar zu den umliegenden, übermittelt und wirken dort auf transmembrane Rezeptoren, wodurch bestimmte Reaktionen in der Zielzelle ausgelö st werden. Zellen haben meist mehrere verschiedene Rezeptoren für verschiedene Wachstums- und neurotrophe Faktoren. Die in der Zelle ausgelö ste Reaktion hängt nicht so sehr vom Wachstumsfaktor als vom Zelltyp ab. Wachstumsfaktoren haben eine pleiotrope Wirkung. Demnach kann ein und derselbe Wachstumsfaktor an zwei unterschiedlichen Zelltypen zwei unterschiedliche Reaktionen auslö sen.[305] Eine Zelle kann auch selbst den Rezeptor für das von ihr ausgeschüttete Protein haben, wobei dieses an ihr selbst wirkt. Diese Form der Übermittlung wird als autokrin bezeichnet.[306]

Somit haben Wachstumsfaktoren und neurotrophe Faktoren vielfältige Wirkungen, die in unterschiedlichen Situationen entsprechend günstig oder schädlich sein kö nnen.

Zu den in der Netzhaut isolierten Wachstumsfaktoren gehö rt die Familie der bereits genannten FGF. Sie besteht aus sieben homologen Proteinen, u.a. dem aFGF (acidic Fibroblast Growth Factor) und bFGF (basic Fibroblast Growth Factor). Diese Proteine steuern in vitro die Vermehrung von Glia-, Kapillar- und Epithelzellen sowie bei neugeborenen Ratten die Differenzierung von Photorezeptoren. Außerdem sind sie für die Erhaltung von neuronalen Netzhautzellen zuständig.[307] Der Wachstumsfaktor bFGF wird in zahlreichen Organen synthetisiert und ist besonders aktiv in bezug auf die Erhaltung und das Wachstum von Zellen. Es wird daher vermutet, daß vor allem dieser Wachstumsfaktor eine Rolle spielen kö nnte, um den Degenerationsprozeß bei RP aufzuhalten. Deshalb wurde bereits eine Reihe von Tierexperimenten durchgeführt.[308]

Bei RCS-Ratten wurde der Sehnerv durchtrennt, und es konnte festgestellt werden, daß die Injektion von aFGF und bFGF den dadurch ausgelö sten Degenerationsprozeß von Ganglienzellen verlangsamt.[309]

Nachdem man RCS-Ratten ein Loch in die Netzhaut gestochen hatte, konnte beobachtet werden, daß die Netzhaut um die Wunde herum nicht weiter degenerierte. Man nimmt daher an, daß FGF sich um die Wunde herum anlagert. Ausgehend von der Vermutung, daß FGF das Überleben der Netzhaut fö rdert, wurde RCS-Ratten aFGF und bFGF subretinal sowie intravitreal injiziert, woraufhin die Netzhaut erheblich besser geschützt war, und die Photorezeptoren länger erhalten blieben.[310]

Bei anderen Versuchstieren wurde eine Netzhautdegeneration durch intensive Lichtbestrahlung induziert. Eine zwei Tage vor der Lichtbestrahlung gegebene Injektion von bFGF konnte die Netzhautdegeneration verhindern.[311]

Auch eine Injektion von BDNF, CNTF und dem hauptsächlich in Immunzellen vorkommenden Cytokin Interleukin 1 zeigte im Tierversuch eine schützende Wirkung an der Netzhaut.[312]

Die Netzhaut produziert nicht nur FGF, sondern sie besitzt auch Rezeptoren für diesen Wachstumsfaktor. Es kann also nicht nur von parakrinen Signalen vom RPE zu den Photorezeptoren, sondern auch von autokriner Übermittlung ausgegangen werden. Deshalb wurde bei RCS-Ratten, bei denen der Primärdefekt im RPE liegt, untersucht, ob bei diesen Zellen ein Fehler bezüglich der Anzahl oder der Beschaffenheit der Rezeptoren vorliegt. In vitro konnte beobachtet werden, daß RPE-Zellen von RCS-Ratten 2/3 weniger Rezeptoren für FGF hatten. Es ist allerdings nicht geklärt, ob dies die Ursache oder eine sekundäre Erscheinung der Netzhautdegeneration ist.[313]

Vor einer therapeutischen Anwendung beim Menschen muß jedoch erst noch geklärt werden, ob die an Tieren gewonnenen Ergebnisse auf den Menschen übertragbar sind. Bei Ratten liegen nicht dieselben Bedingungen vor wie beim Menschen, bei dem die Degeneration relativ langsam verläuft. Daher muß an anderen Versuchstieren, bei denen dem Menschen vergleichbare Bedingungen vorliegen, noch eine Reihe von Parametern getestet werden, z.B. wie lange die Behandlung dauern muß, ab welchem Stadium der Erkrankung mit der Behandlung begonnen werden muß, wie hoch dosiert werden muß, und in welcher Kombination die Wachstumsfaktoren gegeben werden sollten. Außerdem muß noch weiter an der Frage geforscht werden, ob die noch vorhandenen Photorezeptoren überhaupt durch eine Behandlung mit Wachstumsfaktoren vor einem weiteren Fortschreiten der Degeneration geschützt werden kö nnen, und ob bereits geschädigte Photorezeptoren sich wieder regenerieren kö nnen. Auch potentielle Nebenwirkungen müssen geklärt werden, um herauszufinden, ob der mö gliche Nutzen eine Behandlung mit Wachstumsfaktoren überhaupt rechtfertigt.

Bei den Versuchen mit RCS-Ratten sind bereits Nebenwirkungen beobachtet worden, die den mö glichen Benefit einer Behandlung mit Wachstumsfaktoren erheblich relativieren. Es kam z.B. zu vermehrter Kataraktbildung, vermehrtem Eindringen von Makrophagen, und die Gefahr eines unkontrollierten Gefäßwachstums ist ebenfalls gegeben.[314]

Wachstumsfaktoren haben auch andere Wirkungen am Auge, die erst noch vollständig erforscht werden müssen.[315]

Vorerst ist ein Einsatz von Wachstumsfaktoren bei der Behandlung der Netzhautablö sung und der Makuladegeneration zu erwarten. Bevor sie bei der frühzeitigen Behandlung von RP zur Verhinderung eines weiteren Fortschreitens der Erkrankung eingesetzt werden kö nnen, müssen noch einige Experimente an transgenen Tieren mit beim Menschen vorkommenden Unterformen durchgeführt werden.[316]

16.2.3. Gentherapie

"Human gene therapy is a procedure that is being used in an attempt to treat genetic and other diseases."[317] Das ist der Anspruch des noch sehr neuen therapeutischen Verfahrens. Das erste Gen, ein Marker, wurde am 22.5.1989 transferiert.[318] Das Verfahren wird seither ständig verbessert.

Versuche einer Gentherapie wurden im Tiermodell im Zusammenhang mit Netzhautdegenerationen bereits unternommen. Hierzu wurde die rd-Maus herangezogen, bei der ein rezessiv vererbter Defekt der Phosphodiesterase vorliegt, analog zu einer Unterform der RP beim Menschen. Da der Gendefekt auf beiden Allelen liegt, wird überhaupt kein normal funktionierendes Enzym exprimiert. Durch die Einschleusung eines gesunden Gens, wonach eine gewisse Menge des Enzyms produziert würde, kö nnte somit der Degenerationsprozeß der Stäbchen verlangsamt werden. An der University of Pennsylvania wurde ein Virus kreiert, das 2-7 Tage alten Mäusen in den subretinalen Raum injiziert wurde. Das Virus war in der Lage, das therapeutische Gen in die Photorezeptoren zu transportieren, wodurch der Degenerationsprozeß verlangsamt wurde. Jedoch hielt dieser Effekt nur für 8 Wochen an, da das verwendete Adenovirus das Gen nicht in die DNA einbaut, wo es besser wirksam wäre.[319]

Die Gentherapie ist zwar ein umstrittenes Feld, aber im Falle der RP ergeben sich neue Mö glichkeiten, da somit an der Ursache der Erkrankung, dem Gendefekt, angesetzt werden kann.

Der Eingriff darf ausschließlich in den Somazellen des Betroffenen vorgenommen werden. Es dürfen keine Geschlechtszellen oder Zellen der Testes und Ovarien mit einbezogen werden. Im Gegensatz zur Keimbahntherapie sind die Auswirkungen des Eingriffes bei der Somazelltherapie somit nur auf das behandelte Individuum beschränkt.

Es gibt bei der Somazelltherapie mehrere Methoden, das gesunde Gen in die Zelle einzuschleusen.

Um das Gen in die Zelle einzubauen, und um zu erreichen, daß dann das entsprechende Genprodukt durch das eingeschleuste Gen wie gewünscht exprimiert wird und zur richtigen Zeit an der richtigen Stelle wirkt, bedient man sich DNA- und RNA-Viren, insbesondere der Retroviren als Vektoren, die dann ihre DNA bzw. RNA in die Zelle einbauen und so deren Erbinformation verändern.[320] Wenn der Einbau ordnungsgemäß stattgefunden hat, wird das fehlende oder defekte Gen durch das von den Viren eingeschleuste Gen ersetzt, wodurch eventuell die Ursache der Erkrankung behoben werden kann.

Es wird auch die Verwendung von Herpesviren diskutiert, da diese nicht auf Zellteilung angewiesen sind, um sich zu vermehren. Somit kö nnen sie auch bei Zellen verwendet werden, die sich nicht mehr teilen, wie dies bei Photorezeptoren der Fall ist. Vor allem bei rezessiv vererbter RP wäre die Injektion in den subretinalen Raum erfolgversprechend, da hier nur ein gesundes Gen pro Zelle genügt, um den Phänotyp zu verändern.[321]

Bevor Versuche eines Gentransfers unternommen werden, müssen aber einige Aspekte geklärt sein, um Schäden zu vermeiden. Es muß versucht werden, eine mö glichst hohe Sicherheit bezüglich der Vektorsysteme zu erreichen. Die Viren selbst dürfen den Organismus nicht schädigen, so daß der Betroffene durch die Viren selbst sonst mehr Nachteile hätte als durch die Erkrankung. Es muß auch darauf geachtet werden, daß das neue Gen wirklich dort hingelangt, wo es ersetzt werden soll, und daß das Gen-Produkt auch wirklich das Gewünschte ist, so daß die Zelle nicht nebenher geschädigt wird, oder unerwünschte Wirkungen erzielt werden. Und vor allem muß gewährleistet sein, daß die Viren nicht in Keimzellen eindringen kö nnen.[322]

Mit diesen Fragen befaßt sich in der BRD der Ausschuß "Chancen und Risiken der Gentherapie", der der Bundesregierung seine Empfehlungen vorgelegt hat.

Außerdem müssen ethische Grundsätze beachtet werden. Ein Eingriff in die Keimbahn, d.h. in Zellen der Gonaden oder in Embryonalzellen, ist ethisch nicht vertretbar, da sich die Mutation dann auch auf die Nachkommen auswirkt. Somit darf es sich hier nur um die somatische Gentherapie handeln.

"Unter Gentherapie am Menschen ist nicht -- wie aus der Tierzucht bekannt -- der Eingriff in die Keimzellen zu verstehen, d.h., in befruchtete Eizellen oder in Zellen sehr früher embryonaler Entwicklung, wodurch auch die genetisch veränderten Zellen an die Nachkommen weitergegeben würden."[323]
Man versucht, in der BRD eine rechtliche Basis für die Gentherapie zu schaffen.
"Die Bundesregierung ist nach Vorlage der Empfehlung des Ausschusses 'Chancen und Risiken der Gentechnologie' in ihrer Stellungnahme der Auffassung, daß sich unter Beachtung der sicherheitstechnischen und ethischen Aspekte eines somatischen Gentechnikversuchs keine grundsätzlichen Einwände gegen diese Therapieform erheben lassen. Sie ist der Meinung, daß die somatische Gentherapie als Sonderform der Substitutionstherapie anzusehen ist."[324]

Wenn die ethischen Fragen und technischen Schwierigkeiten nach kritischer Abwägung hinreichend geklärt werden kö nnen, weist die Gentherapie in Hinblick auf die Behandlung von RP neue Perspektiven auf, da sie, wenn die entsprechenden Gene gefunden werden, direkt an der Ursache der Erkrankung ansetzt.

16.2.4. Transplantation

Transplantationen am Auge werden schon seit 100 Jahren durchgeführt. Sie konzentrieren sich jedoch eher auf den Vorderabschnitt des Auges.[325]

Die Transplantation von Netzhaut, die ein wichtiger Ansatz in der Entwicklung einer Therapie degenerativer Netzhauterkrankungen darstellt, steckt noch in den Anfängen. Erst seit 1985 werden Versuche von Netzhauttransplantationen gemacht.[326]

Hierbei gibt es zwei Ansätze. Zum einen sollen noch vorhandene

Photorezeptoren erhalten werden indem Zellen transplantiert werden, auf deren Vorhandensein die Photorezeptoren angewiesen sind. Zum anderen versucht man, eine Mö glichkeit zu finden, bereits zerstö rtes Gewebe zu ersetzen.

"'The evidence indicates that strategies to rescue degenerating photoreceptors are likely to come to fruition sooner than methods to replace lost or degenerating photoreceptors [...] Replacement therapy is in its infancy. [...]'"[327]

Bei der Transplantation von RPE sind bereits zwei Operationstechniken entwickelt worden. Bei der open-eye-Technik wird der vordere Augenabschnitt herausgenommen, das RPE entfernt und junges eingesetzt. Bei der closed-eye-Technik wird mit einer Kanüle, deren Spitze mit Diamantenstaub bedeckt ist, über einen Zugang durch die Lederhaut das alte Netzhautgewebe abgekratzt und mit derselben Kanüle neues eingespritzt.[328]

RPE-Zellen lassen sich gut reinigen und vermehren sich in Zellkulturen. Photorezeptorzellen hingegen teilen sich nicht und sind daher schwer kultivierbar. Außerdem muß ihre Organisation im Auge gewahrt bleiben. Im Tierversuch wurde die Transplantation von Photorezeptorzellen durchgeführt. Hierbei wurde festgestellt, daß die Zapfen und Stäbchen ca. 30 Tage im Auge überleben, und es wurde sogar die Bildung von Synapsen beobachtet.[329]

In einer Versuchsreihe wurde bei Ratten und Kaninchen aufgebrochene embryonale Netzhaut in Augen von ausgewachsenen Tieren entweder subretinal oder epiretinal verpflanzt. Die Zellaggregate lagerten sich in Rosettenform in der Wirtsnetzhaut an. Diese Fehlanordnung der Sehzellen kann problematisch werden.[330] Das Transplantat entwickelt alle Netzhautzelltypen außer Ganglienzellen. Es zeigte sich, daß vor allem empfindliches frühembryonales, durch Kälte haltbar gemachtes Transplantat sich besser im subretinalen Raum entwickelt. Embryonales Transplantat wird von der Wirtsnetzhaut gut integriert, kann wachsen und Nervenfasern ausbilden und Verbindung mit der Wirtsnetzhaut aufnehmen.[331] In den Transplantaten konnten Stoffe nachgewiesen werden, die mit am Phototransduktionsprozeß beteiligt sind, wie z.B. T-[alpha], Rhodopsin und S-Antigen.[332] Die Zellen schichten sich nicht wie bei der normalen Netzhaut, da sie durch die Transplantationstechnik auseinandergerissen werden. Es wird an einer Technik gearbeitet, bei der fö tale Netzhaut unaufgebrochen in das Wirtsauge transplantiert werden kann.[333] Es konnte beobachtet werden, daß Netzhautgewebe, das mit RPE zusammen verpflanzt wird, sich besser entwickelt und schichtet als ohne RPE transplantierte Netzhaut.[334]

Die ersten Versuche beim Menschen wurden bisher nur mit RPE-Zellen unternommen. Bis jetzt erhielten 13 schwedische PatientInnen mit altersbedingter Makuladegeneration (MD) eine Transplantation von RPE-Zellen. Vier von ihnen wurde ein Stück RPE mit einem Durchmesser von 0,6mm im Bereich der Makula, jedoch außerhalb der Fovea, verpflanzt. Das Sehvermö gen blieb danach gleich. Da das zentrale Sehvermö gen hauptsächlich von der Fovea abhängt, wurde bei vier weiteren PatientInnen RPE unter die Fovea transplantiert. Es ist jedoch nicht geklärt, ob die Befunde, die bei der Fluoreszenzangiographie 2-3 Monate nach dem Eingriff erhoben wurden, auf eine Abstoßungsreaktion hindeuten. Auch bei diesen vier PatientInnen zeigte sich nach der Transplantation weder eine Verbesserung noch eine Verschlechterung der Sehfähigkeit.

Ausgehend von der Hypothese, daß eine Abstoßungshemmung die Transplantationsergebnisse noch verbessern kö nnte, ist beim nächsten Transplantationsversuch mit RPE-Zellen eine immunsuppressive Behandlung geplant.[335] Es wird zwar allgemein davon ausgegangen, daß die Abstoßungsreaktion der Netzhaut geringer ist als die von anderen Geweben, jedoch ist noch nicht vollständig geklärt, in welchen Ausmaß Abstoßungsreaktionen stattfinden, und ob eventuelle Immunreaktionen oder Entzündungen den Degenerationsprozeß beschleunigen kö nnten.[336]

Bei der Transplantation von RPE, bei der es sich nicht um Organtransplantation sondern um die Verpflanzung von Zellverbänden handelt, kö nnen die RPE-Zellen vor der Transplantation vorbehandelt werden, um eine Immunreaktion zu vermeiden.[337]

Die Transplantation von RPE wäre besonders sinnvoll bei den Formen von degenerativen Netzhauterkrankungen, bei denen der Primärdefekt im RPE liegt. Bei RCS-Ratten konnte durch die Transplantation von RPE-Zellen sowie durch die Injektion des Wachstumsfaktors bFGF eine Verlangsamung des Degenerationsprozesses erzielt werden. Dies wurde aber auch bereits durch Einnahme von entzündungshemmenden Medikamenten, Vitamin E und C sowie durch Injektion von Makrophagen[338], sowie durch die Injektion von physiologischer Kochsalzlö sung erreicht. Durch die Kochsalzlö sung wurden Wachstumsfaktoren freigesetzt.[339] Warum die Transplantation von RPE-Zellen und die Injektion von Kochsalzlö sung sowie von bFGF das Gleiche bewirken, ist noch nicht geklärt[340].Die als erste entdeckte Form der degenerativen Netzhauterkrankungen, bei der der Primärdefekt im RPE liegt, ist das USH1B, bei dem Genort und Genprodukt bekannt sind (s.o.).

Die bei den 13 durchgeführten Transplantationen gewonnenen Erfahrungen kö nnen als Grundlage für die Entwicklung einer Transplantationsbehandlung bei USH1B dienen.[341]

Versuche einer autologen Transplantation werden bei RCS-Ratten bereits unternommen. Hierbei werden Iris-Pigmentepithelzellen in den subretinalen Raum verpflanzt, um dort die Aufgaben von RPE-Zellen zu übernehmen. Ob sie dazu in der Lage sind, muß noch näher erforscht werden. Bei Iris-Pigmentepithel besteht keine Abstoßungsreaktion.[342] Iris-Pigmentepithelzellen sind leicht zu gewinnen und zu kultivieren. Außerdem haben sie dem RPE ähnliche lysosomale und phagozytotische Aktivitäten.[343] 7 Monate nach IPE-Zelltransplantation waren die Zellen in guten Zustand und hatten Verbindung sowohl mit der Bruch-Membran als auch mit den Photorezeptoren der RCS-Ratten aufgenommen.[344]

Es bestünde außerdem eine weitere Mö glichkeit einer Autotransplantation, wobei Gentherapie und Transplantation kombiniert werden. Kürzlich wurde herausgefunden, daß Retroviren Gene in kultiviertes RPE einbauen kö nnen. Es kö nnte daher bei USH1B die Mö glichkeit bestehen, RPE aus dem Auge zu entnehmen, es zu kultivieren, das therapeutische Gen einzuschleusen und dann das kultivierte RPE wieder ins Auge einzupflanzen. Der Vorteil der Kultivierung von RPE nach Einschleusung eines Gens bestünde darin, daß durch die Zellteilung mö glichst viele RPE-Zellen eine Kopie dieses Gens besitzen würden.[345]

Außer dem USH1B gibt es bisher noch keine weiteren Formen der RP, bei denen bekannt wäre, daß der Primärdefekt im RPE liegt, so daß eine Transplantation von Photorezeptorzellen erforderlich wäre, die beim Menschen bis heute noch nicht mö glich ist. Eine solche wäre das nächste Ziel, nachdem die Transplantation von RPE-Zellen "the 'nurse cell' for the photoreceptors"[346] hinreichend erforscht sein wird.

Es müssen demnach noch viele Schwierigkeiten überwunden werden, bevor die Transplantation als Therapieform bei RP angewandt werden kö nnte. Neben der Abstoßung muß auch der Vorgang der Synapsenbildung noch näher untersucht werden. Es müssen Methoden entwickelt werden, mit denen die Anzahl der Synapsen festgestellt werden kann, so wie Maßnahmen, die die Synapsenbildung fö rdern.

Außerdem muß das günstigste Alter des Transplantates ermittelt werden. Im Tierexperiment wurde bereits die Transplantation von fö talem Gewebe erfolgreich durchgeführt. Die Transplantation von Gewebe ausgewachsener Tiere brachte widersprüchliche Ergebnisse. Die Entwicklung von Medikamenten, die die Immunabwehr unterdrücken und das Überleben sowie die Funktion des Transplantates unterstützen, muß noch weiter vorangetrieben werden.[347]

Die Transplantationsversuche sind bis jetzt hauptsächlich an Ratten und Mäusen durchgeführt worden. Es ist daher nicht sicher, ob diese Ergebnisse ohne Weiteres auf den Menschen übertragbar sind.

Die Entwicklung auf dem Gebiet der Netzhauttransplantation ist zwar vorangeschritten und bietet mö glicherweise einen Therapieansatz bei RP, doch besteht noch kein Grund zu voreiligen Hoffnungen, da noch vieles unklar ist.

"Can we make sure that this field evolves in a more careful and objective fashion and does not get caught in huge fluctuations of optimism and pessimism? [...] I think we have a lot of optimism here. We're not quite at the moment where we can promise good things [...] but I think this is a direction we can work toward and be hopeful."[348]

16.2.5. Retina Implant

Parallel zu den o.g. Versuchen, eine Therapie für RP zu finden, wird derzeit auch auf dem noch sehr neuen Gebiet der Neurotechnologie geforscht. Die Neurotechnologie versucht, Ausfälle im Nervensystem durch Computertechnologie zu ersetzen. Im Falle der Schwerhö rigkeit bzw. Taubheit wird bereits seit einiger Zeit eine Innenohrprothese, das Cochlear Implant, eingesetzt, das den Hö rnerv stimuliert und das Hö rvermö gen bis zu einem gewissen Grad wiederherstellt.[349]

Nun wird auch an der Entwicklung eines Microchips gearbeitet, der als Teilersatz von degenerierten Netzhautschichten in die Retina implantiert werden soll.

An diesem Vorhaben arbeiten zur Zeit weltweit vier verschiedene Teams[350], die verschiedene Lö sungsvarianten entwickeln.[351]

In den USA arbeiten zwei Forscherteams an diesem Projekt. So wird z.B. die Realisierung eines der Konzepte vom Massachusetts Eye and Ear Infirmary zusammen mit dem Massachusetts Institute of Technology (MIT) und der Harvard Medical School verfolgt. Bei dieser Lö sung nimmt eine Kamera auf Brillengläsern die visuelle Information auf und digitalisiert sie. Die digitalisierte Information wird dann mit einem Laser auf das Retina-Implantat geschickt, das den Laser-Impuls in elektrische Signale umwandelt. Das Retina-Implantat liegt hierbei direkt vor den Ganglienzellen, d.h. epiretinal, wobei somit alle anderen Zellschichten der Netzhaut umgangen werden.[352]

In der Bundesrepublik haben sich zwei Forscherteams zusammengetan, die vom Bundesministerium für Bildung, Forschung, Wissenschaft und Technologie (BMBF) finanziell unterstützt werden.

Der Ansatz eines wie oben beschriebenen epiretinalen Implantates wird mit dem "Epiret-Projekt" im Forscherteam unter der Leitung von Prof. Eckmiller, Bonn, verfolgt. Ein in eine Brille bzw. Kontaktlinse eingebauter Retina-Encoder (RE) wandelt Signale der Außenwelt in elektrische Impulse und gibt diese an ein Signal- und Energieübertragungssystem (SE) weiter. Das SE schickt diese Impulse mit Hilfe von Funkwellen oder einem Laser an den zwischen Glaskö rper und Ganglienzellschicht eingepaßten Retina-Stimulator (RS), der die Ganglienzellen unter Umgehung der übrigen Netzhautschichten stimuliert.[353]

Das Konsortium unter der Leitung von Professor Zrenner hat sich die Weiterentwicklung eines an der Loyola University, Chicago entwickelten Chips zur Aufgabe gemacht. Bei diesem Ansatz, dem "Subret-Projekt" oder auch Microphotodiodenarray (MPDA) genannt[354], handelt es sich, im Gegensatz zu den anderen Projekten, um eine Matrix von hochempfindlichen Microphotodioden, die subretinal, d.h. zwischen RPE und Photorezeptoren implantiert wird. Mit den Photodioden sind Elektroden verbunden, die die nachstehenden Retinazellen reizen sollen. Analog zur natürlichen Photorezeptorschicht wäre das Reizlicht dann gleichzeitig der Energieträger für die Reizung nachstehender Zellen. Da bei dieser Lö sung keine externe Kamera erforderlich sein wird, sondern wie bei Photorezeptoren die Lichtreize von den Photodioden in der Netzhaut aufgenommen werden sollen, sind somit natürliche Augenbewegungen zur Aufnahme von visuellen Eindrücken mö glich. Die Umwelt wird in Abhängigkeit von der Stellung der Augen abgebildet, wobei sich das Bild nicht, wie dies bei einer externen Lö sung der Fall wäre, verschiebt. Die Aufgabe des Konsortiums besteht unter anderem darin, mö gliche Risiken zu untersuchen. Es muß zum Beispiel die Langzeitstabilität im Tierversuch getestet werden. Außerdem muß eine mö gliche Toxizität des Chips, z.B. durch Korrosion, ausgeschlossen werden. Das Implantat muß durch entsprechende Beschichtung und Oberflächenbearbeitung so flexibel wie mö glich sein, damit es sich der natürlichen Form der Netzhaut anpassen kann. Außerdem soll in vitro der Übergang zwischen Elektroden und Nervenzellen genauer beobachtet werden.

Neben dem Problem der Synapsenbildung stellen sich bezüglich der Machbarkeit dieser Technologie noch viele entscheidende Fragen. Ist die Funktion der Ganglienzellen nach Erblindung aufgrund einer degenerativen Netzhauterkrankung überhaupt noch erhalten, so daß eine Reizleitung ins Gehirn noch mö glich ist? Wie kann der Chip die Information so aufnehmen, daß sie für das Gehirn verwertbar ist?[355] Inwieweit muß die Anordnung und Spezialisierung der Ganglienzellen z.B. auf Farbe oder Bewegung berücksichtigt werden?[356]

Bei Versuchspersonen, die durch RP erblindet waren, wurde die Retina mit Elektroden in einem bestimmten Quadranten der Netzhaut stimuliert, und sie konnten Phosphene im entsprechenden Quadranten wahrnehmen. Daraus kann geschlossen werden, daß die Ganglienzellen Reize weiterleiten, und dies sogar genau entsprechend der Stelle, an der der Reiz stattgefunden hat.[357] Um die Frage zu klären, ob verwertbare und räumlich richtig angeordnete Information zum Gehirn geleitet werden, muß der Chip so weit wie mö glich entwickelt und dann an weiteren Versuchspersonen getestet werden.

Außerdem stellt sich die Frage, wie hoch die Auflö sung sein muß. Es genügen 4 Pixel zur Hell-Dunkel-Wahrnehmung und zur Wahrnehmung von Bewegung. Zum Lesen ist eine Auflö sung von 265 Pixel erforderlich. Ein Bild, wenn auch unscharf, entsteht bei einer Auflö sung von 1024 Pixel[358] Es müssen daher mö glichst viele Elektroden auf dem Chip untergebracht sein. Es muß herausgefunden werden, wie nah die Elektroden auf dem Chip beieinander sein müssen, um für eine mö glichst hohe Auflö sung genügend Bildpunkte zu haben.

Die Energieversorgung für eine permanente Arbeit des Microchips muß noch näher untersucht werden. Nur 10 microampËre pro Elektrode genügen zwar, um die Sehrinde zu stimulieren. Bei dieser Stromstärke bräuchte das Implantat keine externe Energiequelle.[359] Es kö nnte aber noch mehr Energie erforderlich sein, um das gesamte System zu versorgen. Deshalb ergeben sich Zweifel an der Eigenständigkeit der implantierten künstlichen Photorezeptoren in bezug auf die Energieversorgung. "Though photocells can convert light to energy, it's probably not sufficient to power an electric eye."[360]

Es sind somit noch viele Fragen zu klären, bevor ein solches Projekt eines Retina-Implantates realisiert werden kann.

[298] Klin. Mbl. Augenheilk. (1/1996): 100-104, S 100.

[299] Mitschischek, o.J., S 1.

[300] Eberlein-Gonska 1984, S 24.

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[302] Courtois, 1993, S 93.

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[305] Courtois 1993, S 93f.

[306] Courtois 1993, S 94.

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[308] RP Aktuell Nr 47 (I/93): 27-29, S 28.

[309] Courtois 1993, S 95.

[310] ebd.

[311] Courtois 1993, S 96.

[312] Courtois 1993, S 96.

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[314] RP Aktuell Nr 47 (I/93): 27-29, S 27.

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[316] RP Aktuell Nr 47 (I/93): 27-29, S 28.

[317] Science vol. 256 (5/1992) 808-809, S 808.

[318] ebd.

[319] Columbia University, Center for Retinal Research Newsletter vol. 5.2 (11/1995): S 3.

[320] DRPV, 8/1991, S 28.

[321] Box 1993, S 107.

[322] DRPV, 8/1991, S 29.

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[330] Seiler et al. 1993, S 99.

[331] Seiler et al. 1993, S 100.

[332] Seiler et al. 1993, S 101.

[333] ebd.

[334] Seiler et al. 1993, S 102.

[335] Columbia University, Center for Retinal Research Newsletter vol. 5.2 (11/1995): 1.

[336] Fighting Blindness News, (9/1995): 7.

[337] RP Aktuell Nr 58 (IV/95): 21-22, S 22.

[338] Breipohl, 1993, S 85.

[339] Ophthalmologe vol. 89 (1992): 5-21, S 14.

[340] ebd.

[341] Columbia University, Center for Retinal Research Newsletter vol. 5.2 (11/1995): S 2.

[342] RP Aktuell Nr 58 (IV/95): 21-22, S 22.

[343] GelanzÈ et al. 1993, S 103f.

[344] GelanzÈ et al. 1993, S 104.

[345] ebd.

[346] Columbia University, Center for Retinal Research, Newsletter vol. 5.2 (11/1995): S 4.

[347] Fighting Blindness News (9I/1995): S 7.

[348] ebd.

[349] RP Aktuell Nr 61 (III/96): 23-26, S 23.

[350] (1) Johns Hopkins University, Baltimore (De Juan)
(2) Harvard Medical School, Boston (Rizzo), Massachusetts Institute of Technology (MIT) (Wyatt) (3) Universit%t Bonn (Eckmiller) (4) Universit%t T[cedilla]bingen Abteilung f[cedilla]r Pathophysiologie des Sehens und Neuroophthalmologie der Universit%ts-Augenklinik T[cedilla]bingen (Neuroph) (Zrenner)

[351] Science vol. 260 (5/95): 637

[352] ebd.

[353] RP Aktuell Nr 62 ((IV/96): 23-26.

[354 RP Aktuell] Nr 61 (III/96): 23-26, S 25.

[355] Science vol. 268 (5/95): S 637.

[356]ebd.

[357] Science vol. 268 (5/95): S 638.

[358] Popular Science (8/1993): S 62.

[359] Science vol. 268.(5/95): S 638.

[360] Popular Science (8/1993): S 76.


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